Metabolizarea Medicamentelor Curs 7

Metabolizarea Medicamentelor ( continuare )
An 3 Semestrul 1
Curs 7

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc la nivelul diverselor tipuri de tesuturi din momentul absorbirii si pana in momentul eliminarii din organism. Prin metabolizare nu se intelege obligatoriu descompunere intrucat uneori se formeaza compusi cu o complexitate mai mare. Metabolizarea nu este sinonima cu inactivarea intrucat uneori pot rezulta compusi mai activi.

Clasificarea medicamentelor din punct de vedere al metabolizarii lor:
1. medicamente care nu sufera transformari in organism eliminandu-se ca atare: penicilina, carbemicilina, eter, stricnina.
2. medicamente ai caror metaboliti sunt inactivi d p d v farmacologic: barbiturice, fenitoina, meprobramat.
3. medicamente ai caror metaboliti sunt initial mai activi , ulterior si ei transformandu-se in metaboliti inactivi: fenacetina in org form un metabolit mai activ: paracetamol, bromhexim in org form un metabolit mai active: ambroxol, diazepam in org form un metabolit mai active: oxazepam
4. medicamente ai caror metaboliti au alta actiune decat substanta de baza Ex: fenilbutazona (antiinflamator) in organism formeaza un metabolit: fenilhidroxibutilfenazona care are actiune uricozurica (eliminarea uratilor).

Locul metabolizarii:
– la locul de administrare
– la niv sangelui
– in unele tesuturi si organe
– la niv organelor de eliminare
– majoritatea la niv ficatului
ex: la locul de administrare: bicarbonat de sodiu se transforma la nivelul stomacului;
uleiul de ricin sufera metabolizarea la niv intestinului sub actiunea lipazei pancreatice
in sange: procaine, aspirina
in rinichi: urotropina

Majoritatea reactiilor ce au loc pe parcursul metabolizarii sunt catalizate de enzime microzomale ele participa si la metabolizarea subst toxice si subst din propriul metabolism.

Enzimele implicate in procesul de metabolizare
Se gasesc la nivelul citocromului P450.
Particularitati:
-unele izoenzime prezente la animale pot lipsi la om
-unele dintre ele lipsesc si la unele specii de animale
-unele medicamente pot stimula activitatea acestor enzime grabind metabolizarea altor medicamente sau a propriei molecule; fenomenul se numeste inductie enzimatica
-alte medicamente pot inhiba actiunea acestor enzime impiedicand metabolizarea altor medicamente;fenomenul se numeste inhibitie enzimatica
Metabolizarea medicamentelor depinde de: structura lor chimica
capacitatea functionala a ficatului
-unele medicamente pot fi inactivate in totalitate la primul pasaj hepatic,acestea nu se vor administra pe cale orala
-cand este administrata pe alte cai se spune ca este suntata circulatia hepatica

Eliminarea medicamentelor din organism
Procesul de eliminare poate fi caracterizat printr-un indice numit timpul biologic de injumatatire sau semiviata biologica T ½ si este reprezentata de timpul care trece de la administrarea medicamentului pana cand se elimina ½ din doza care s-a administrat. Acest timp are o durata variabila in functie de medicament si specia la care se administreaza. Unul din factorii care influenteaza T50 este specia. In general la om T50 pt diverse medicamente este adesea mai mare decat la animalele de laborator.
Ex: T50 pt hexobarbital este:
– om 360 min
– caine 259 min
– sobolan 140 min
– iepure 61 min
– soarece 18 min
T50 depinde de calea de administrare : mai scurt in administrarea intravenoase si mai lung in administrarea pe cale orala. Un produs numit Suzotriol admin i.v. la cal are T50 de 4-6 h, pe cale orala T50=16-17h. alt factor este starea e functionare a org de eliminare. La animalele batrane T50 este mai lung.

Eliminarea medicamentelor pe cale renala
-90% din medicamente.
-unele medicamente realizeaza concentratii mult mai mari in rinichi decat in sange.
Ex: concentratia de penicilina din rinichi e de cca 50-100 ori mai mare decat cea din sange.
Mecanismul eliminarii pe cale renala consta in filtrarea glomerulara si secretie tubulara.
Penicilina se elimina in procent de 80% prin secretie tubulara si doar 20% filtrare glomerulara.
Viteza de eliminare depinde de modul cum se distribuie medicamentul in organism.
-subst care se distribuie in toate compartimentele si se absorb la nivel renal au T50=24zile.
-subst care se distribuie in toate compartimentele nu se absorb si se elimina prin filtrare glomerulara T50=4h.
-subst care se distribuie in toate compartimentele nu se absorb si se elimina prin secretie tubulara au T50=15min.
Pentru o eliminare buna a medicamentelor rinichiul trebuie sa fie in stare buna de functionare. Puterea de epurare a rinichiului se exprima prin cleareance-ul renal care exprima cati ml de sange purifica rinichiul intr-un interval de 1 min.

CLEAREANCE RENAL = __U_X_V__
S
U= concentratia creatininei din urina
V= vol de urina excretat intr-un min
S= concentratia de creatinina din sange
Trebuie sa se aiba in vedere si medicamentele nefrotoxice: antibioticele aminoglicozidice, saruri de Hg. indicatia este de a se administra substante diuretice si medicamente cu rol alcalinizant al urinii in vederea grabirii eliminarii medicamentelor din organism

Eliminarea medicamentelor la nivelul tubului digestiv

Prin saliva se elimina unele medicamente ca: halogenuri (cloruri, bromuri) ,
saruri ale metalelor grele, unii alcaloizi.
Consecutive eliminarii pe aceasta cale uneori este posibila aparitia unor stomatite.
Proba doping la caii de curse se bazeaza pe eliminarea prin saliva a unor alcaloizi care au putut fi administrate cu scopul stimularii frauduloase a capacitaii sportive a animalului.
Pe la niv mucoasei stomacale se pot elimina unele halogenuri si unii alcaloizi.
Unele medicamente se elimina prin bila: ulei de ricin, vitamine liposolubile, tetraciclinele, acestea se considera ca parcurg un ciclu enterohepatoenteric. Cercetarile experimentale facute pe sobolani au aratat faptul ca medicamentele cu greutate moleculara mica (pana la 150) se elimina prin rinichi iar cele cu greutate moleculara mai mare (150-300) prin bila. Exista si o clasificare a speciilor in functie de cantitatea de medicamente ce se elimina prin bila.
Ex: o eliminare buna- sobolan, caine;
moderata-pisica, oaie;
slaba- iepuri, maimute, om
Majoritatea medicamentelor care se elimina prin bila sunt sub forma conjugata. Concentratiile biliare pot devenii uneori superioare celor plasmatice. Eliminarea pe cale biliara prelungeste timpul de actiune al medicamentului, substanta putand parcurge circuitul de mai multe ori in conc care se reduce progresiv. In toate situatiile insa, viteza elimininarii. pe cale digestiva este influentata de tranzitul intestinal.
Pe la nivelul mucoasei intestinului gros se elimina medicamente ca: purgative, saruri de Ca.

Eliminarea medicamentelor pe cale respiratorie
Suprafata alveolara mare precum si vascularizatia de la acest nivel permit o echilibrare rapida a nivelului agentului volatil in sange precum si in aerul alveolar astfel ca prin mucoasa respiratorie pot fi eliminate numeroase subst medicamentose ca: unele subst gazoase ca:

– amoniac
– acid cianhidric
– hidrogen sufurat
– unele narcotice gazoase: ciclopropan, protoxidul de azot,

– narcotice volatile: cloroform, eter etilic, izofluran, n-fluran, sevofluran, halotan,

– uleiuri volatile: eucaliptol, mentol.
Medicamentele care se administreaza pe alte cai decat cea respiratorie pot suferii in organism transformari putand deveni substante volatile ce se vor elimina pe cale respiratorie.

Eliminarea medicamentelor prin piele
Prin secretia sudorala se pot elimina subst. ca: cloruri, bromuri, ac ascorbic, salicilati, Cu, S, ac. lactic, compusi arsenicali, alcoolul, uree, clorura de Na, metale grele, unele uleiuri volatile. Eliminarea pe ac cale se bazeaza in principal pe hipersecretia sudorala si mai putin sebacee.
Prin par si fanere se pot elimina: S, Arsen, Griseofulvina.

Eliminarea medicamentelor prin lapte sau pe la nivelul glandei mamare
Laptele la unele specii: bivolita, vaca, oaie, capra este un aliment curent pt om. Ca urmare eliminarea medicamentelor prin lapte are o semnificatie deosebita si nu trebuie neglijate reziduurile acestora atat in cazul alaptarii tineretului sugar cat si in cazul laptelui ca aliment.
Prin lapte se elimina: cloroform, cafeina, barbiturice, colistina, bromuri, fenilbutazona, eter,cortizoni camfor, alcool, purgative, sulfamide, antibiotice, antiparazitare.
Cercetarile cu privire la difuziunea sulfamidelor in lapte au demonstrate concentratia reprez aprox ½ din nivelul sanguin mai ales pentru sufamide precum: sulfatiozolul, sulfametazina.
antibioticele si antiparazitele pot apare in lapte consecutiv tratamentului pe cale parenterala, orala, locala putand duce la fen de hipersensibilizare sau fen de antibiorezistenta si chimiorezistenta in cazul unor antiparazitare. Laptele provenit de la vaci tratate cu antibiotice sau antiparazitare nu se va da in consum decat dupa timpul de asteptare. Terminologia de oprire de la consum a produselor de origine animala nu este pe deplin cunoscuta diferind de la tara la tara.
Ex: per de asteptare, per de interzicere, de retragare pt timpul scurs de la ultima administrare pana ce reziduurile scad sub limita max admisa.
Aceasta perioada depinde atat de medicament cat si de forma farmaceutica utilizata.
Laptele de vaca este in general slab acid (pH 6,5-6,9) comparativ cu plasma care este alcalina existand tendinta de a se acumula in lapte medicamente alcaline. In general majoritatea medicamentele au capacitatea de a trece din plasma in lapte.

Eliminarea medicamentelor prin oua
La pasari unele medicamente difuzeaza in ovar si oviduct fiind incorporate in oua. Desi putin studiat acest fenomen a fost sesizat in cazul unor sulfamide. Difuziunea medicamentelor se face initial in albus unde realizeaza concentratii mai mari si ulterior in galbenus unde persista un timp mai indelungat.

FARMACODINAMIA
Doza de medicament si indicele terapeutic
Doza- cantitatea de medicament care se administreaza unui individ in vederea producerii unor efecte farmacodinamice

Clasificarea dozelor:
1. Dupa efect
Doza terapeutica (eficace) DE:
DE25- cd doza se administreaza unui lot de 100 de indivizi iar efectul farmacodinamic apare la 25 din acestia (minima)
DE50- (medie)
DE100- (maxima)
Doza toxica DT: DT25, DT50, DT100
Doaz letala DL: DL25, DL50, DL100
2. Dupa cantitate
Doza de atac, de intretinere, de depozit.
3. Dupa orar
Doza pro dosis- se administreaza 1 data
Doza pro die- se administreaza/zi
Doza pro cura- se administeraza pe parcursul unei cure de tratament.
Intervalul dintre doza eficace minima si maxima- zona maniabila.
4. Dupa unitatea de animal
Doze per animal, per kilocorp, per m2 suprafata corporala
Suprafata corporala in m patrati- 0,1 X masa corporala in kg .
Se foloseste pana la greutatea =100 kg

INDICELE TERAPEUTIC
Este un indice de siguranta care arata de cate ori este mai mare DL(doza letala)comparativ cu DE (doza eficace)

DL50
IT= ———
DE50
In general arata toxicitatea medicamentelor si este de preferat ca sa fie mare ( mai mare decat 10)

Factorii care influenteaza doza de medicamente
In cazul unor medicamente exista o doza fixa: stricnina este indicata in doza de 0,1 mg/kg.
In cazul altor med exista un interval al dozelor: tetraciclinele se administreaza in doza de 2-5mg/kg, in acest interval medicul poate folosi orice doza in functie de pacient.
1. Specia
La modul general dozele pe kg sunt mai mici decat dozele/kg la animalele mari. Se considera ca animalele mici au un metabolism mai accelerat, rapid si elimina mai rapid medicamentele. Exista o interrelatie intre doze: daca se considera doza la cal=1; vaca=1-1,5; oaie= 1/8 din doza cal; la fel si la porc; caine =1/40; pisica= 1/100; pasare= 1/100 sau 1/200.
Cal=400kg => 1/80 doza=1/40
Caine=5kg
Exista specii sensibile la anumite medicamente dar si specii rezistente.
Sensibile: bovinele la produsele pe baza de Hg,
cabaline la fenotiazina, procaine,
caine si pisica la sulfamide (caine mai ales), pisica la paracetamol.
Rezistente: cabaline si cainii la fenilbutazona, iepurii la atropine, digitalice, sobolanii la doze de digitalice de 100 de ori mai mari decat la om.
2. Varsta
Dozele pe kg la tineret sunt mai mari decat la animalele adulte si pe masura ce animalele imbatranesc doza scade- tineretul are un metabolism mai rapid si descompune mai repede medicamentul.
Exceptii: copiii sunt mai sensibili la deprimantele ale SNC si la cloramfenicol decat adultii.
3. Starea fiziologica
La animalele gestante doza/kg se reduce cu 5-10% fata de cele negestante. In perioada de gesstatie este interzisa utilizarea unor medicamente ca: parasimpaticomimetice, purgative, ocitocice, narcotice. La animalele in lactatie este interzisa utilizarea unor medicamente care necesita o perioada de asteptare lunga.
4. Starea de intretinere
In general la animalele cu o stare de intretinere precara doza/kg se reduce usor fata de cele cu o stare buna.
5. Sexul
In general doza la female/animal este mai mica decat la masculi dar tine de greutate. La modul general s-a constatat ca nu exista diferente cu unele exceptii cand este posibila aparitia unor interferente hormonale.
Ex: la sobolanii masculi sunt mai rezistenti la depresoare ale SNC pt ca se pare ca datorita echipamentului hormonal ;enzimele microzomale sunt mai active.
6. Evolutia afectiunii
In cazul unor afectiuni acute se folosesc doze mari la intervale scurte , subacute si cronice- doze mai mici la intervale mici.
7. Calea de administrare
Pe cale orala si rectala – dozele cele mai mari
8. Repetarea si asocierea
Daca administrarea se repeta si se constata fenomenul de acumulare se suspenda administrarea.
9. Temperatura ambianta
Daca depaseste o anumita limita , metabolismul este mai lent si ca urmare medicamentele au efect mai puternic si mai lung.
10. Stresul
In stres in org creste cantit de adrenalina, ca urmare scade debitul renal si deci eliminarea se face mai lent.
11. Factorul individual
Determina starea de functionare a org interne mai ales a celor care metabolizeaza medicamentul.
Administrarea la 120 cai arecolina 0,1mg/kg
87 cai – reactie normala
24 cai – s-au intoxicat
3 ca i- efect f slab, 4 cai- fara efect. S-a constatat ca este vb de deficiente enzimatice genetice.

Leave a Comment