Fixarea medicamentelor Curs 6

Fixarea medicamentelor pe receptorii farmacologici
An 3 Semestrul 1
Curs 6

Preluare dupa Farmacologie – FMVB

In functie de stuctura lor si modul de functionare au fost descrise 4 tipuri de receptori farmacologici : canale ionice, receptori cuplati cu proteinele G, receptori enzimatici, receptori nucleari.

1. Canalele Ionice
Structurile transmembranare formate din 4-5 subunitati care inconjoara un por prin care poate patrunde in mod specific o anumita categorie de ioni putand exista canale pentru sodiu, potasiu, clor, calciu.
De obicei la capatul extracelular al canalului exista situsul de legare stereospecifice pentru anumite substante chimice . legarea medicamentelor de aceste situsuri modifica functionalitatea canalului ionic respectiv, ele pot sa deschida canalul favorizand patrunderea anumitor ioni din cel/sa blocheze canalul respectiv.
Ex: prin fixarea acetilcolinei de situsul de legare situat la capatul extracel al unui canal ionic deschide acest canal ca urmare ionul de sodiu patrunde prin acest canal si ca urmare a influxului acestor ioni are loc depolarizarea, se deschid canalele pt Ca si prin influxul ionilor de Ca creste conc Ca-lui in celula si in felul acesta are loc contractia musculara.

2. Receptori cuplati cu Proteine G
Cei mai raspanditi din organism , formati din 7 segmente transmembranare S1-S7, situsul de legare a medicamentului se afla extracelular si implica seg 3,4,5.
Intracelular se afla mai multe anse: ansaIII se uneste cu segmentele S5,S6 si este cuplata la randul ei cu o proteina cu structura specifica denumita prot G.
Proteina este formata din 3 subunitati: α, β, δ. Ca urmare a fixarii medicamentului de situsul de legare subunitatea α se decupleaza de β,δ consecutiv decuplarii ea fixeaza o molecula guanozintrifosfat si ca urmare subunitatea α poate sa modifice functiile anumitor enzime intracelulare. Aceasta modificare apare ca un efect al stimularii receptorului. In acelasi timp insa subunit α are si proprietatile catalitice in timp ducand la hidroliza guanozintrifosfatului. Consecutiv acestui fenomen subunit α se recupleaza la β, δ iar efectul medicamentului inceteaza. Metoda de actiune a medicamentelor care act. prin intermediul receptorilor cuplati cu proteinele G este mai lunga comparativ cu a celor care act prin intermediul canalelor ionice.
Initial au fost descrise 2 proteine G (Gs,Gi)- pt stimulare si inhibitie, ambele tipuri de proteine modifica functiile adenilatciclazei. Ulterior s-a constatat ca exista si alte tipuri de proteine capabile sa modifice functiile altor enzime. Acestea au fost notate cu Go. In realitate celula este cea care produce efectul final in f de particularitatile sale functionale.Medicamentul este considerat mesager de ordinul 1, iar adenilatciclaza este considerata mesager de ordinul 2. Ca urmare a legarii medicamentelor celor 2 receptori se declanseaza un raspuns celular.

3. Receptorii Enzimatici
Formati din portiunea transmembranara de micile dimensiuni formate din segmentele extracelulare mai mici si intracelulare relativ voluminoase si care sunt legate intre ele .

La nivelul portiunilor extracelulare exista situsuri de legare pt medicamente prin intermediul acestor situsuri transmitandu-se stimuli ce modifica functionalitatea unor enzime din int cel respective putand activa/inhiba proprietatile acestor enzime: receptorii pt insulina.

4. Receptorii Nucleari
Formatiunile intracel, formate din 2 subunitati (efectoare,reglatoare), cat timp cele 2 sunt cuplate receptorul este activ. Pe subunitatea efectoare exista un situs de legare pt medicamente si prin fixarea medicamentelor la niv acestui situs receptor este permisa desprinderea subunitatii efectoare. Complexul medicament-subunitate patrunde in nucleu si modif sinteza unor proteine cu rol enzimatic astfel prin stimularea sintezei de ADNm este stimulata producerea unor proteine iar prin inhibarea sintezei de ARNm este blocata sinteza proteinelor.
Modificarea cant si functionalitatii unor enzime este responsabila de efectul farmacologic. Latenta efectului este mai mare in cazul acestor receptori. Astfel ca este posibil ca un medicament care act prin intermediul acestui tip de receptori sa dispara din organism in timp ce efectul sau mai poate persista o anumita perioada.

Metabolizarea medicamentelor

Poate avea loc in diverse structuri:
– sange,
– mucoasa intestinala,
– ficat (majoritatea).
Prin metabolizare se elimina medicamentele liposolubile intrucat nemetabolizate acestea nu se pot elimina pe cale urinara. Prin structurile lor strabat cu usurinta anumite membrane biologice precum pe cele de la niv RETICULULUI ENDOPLASMATIC ca urmare ajung cu usurinta la acest nivel unde se gasesc enzime capabile sa le metabolizeze.

Metabolizarea are loc in 2 faze:

I.) Se produc procese de oxidare,reducere,hidroliza, adesea rezultand compusi mai activi d p d v chimic. Aceste reactii au loc la nivelul RE fiind catalizate de diverse enzime microzomale (microzomi- sunt particule de RE care se pot obtine prin procesul de centrifugare). Un compus activ d p d v chimic nu inseamna intotdeauna activ si d. p. d. v. farmacologic.
II.) Compusii chimici sunt supusi unor fenomene de sinteza prin cuplare cu alti compusi. Au loc fenomene de sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare, metilare, se produc in citoplasma celulelor. Uneori medicamentele suficient de active d. p. d. v. chimic numai sunt supuse reactiilor primei etape.
Enzime implicate in procesele de metabolizare sunt intalnite la niv citocromului P450 care este constit dintr-un grup numeros de izoenzime codificate de gene foarte diferite.
Izoenzimele se noteaza “CYP” urmate de o cifra, litera majuscula si ulterior 1-2 cifre.
Ex: CYP2C9
– prima cifra – familia de gene care codifica enzima
– majuscula – subfamilia de gene
– ultima cifra – gena notata in ordinea descoperirii ei.
La om au fost descrise 50 izoenzime si se stie ca la animale exista un nr mult mai mare. Anumite enzime existente la anumite specii pot lipsii la alte specii, existand particularitati de metabolizare.
Activitatea P450 poate fi influentata de diverse subst precum alte medcamente toxice/poluanti, ca urmare apar: inhibitie enzimatica si inductie enzimatica.