Derivati Fenotiazinici (referat)

Fenotiazina
Sin. Tiodifenilamina, Phenothiasinum

Generalitati

Fenotiazina este o substanta cristalina, colorata in galben verzui pana la verde cenusiu, cu miros slab caracteristic, fara gust. Se topeste la 180-185 grade. Este practice insolubila in apa, solubila in alcool, eter, cloroform, acetona. Se intrebuinteaza in special in medicina veterinara ca antihelmintic si insecticid. Se mai poate folosi si ca antiseptic urinar. In schimb este o substanta de la care deriva o serie de medicamente importante, cu actiune neuropsihica (derivatii fenotiazinici)

Derivatii fenotiazinici (neurolepticele)
Neurolepticele constituie o clasa farmacoterapeutica a carei caracteristica majora consta in geneza efectelor antipsihotice. Utilizarea lor clinica a permis obtinerea unor succese remarcabile in terapia afectiunilor psihice. Neurolepticele au utilizari si in alte domenii ale terapiei, respective in medicina interna, neurologie, anesteziologie.
Din punct de vedere structural neurolepticele se pot clasa in :
• Fenotiazine
• Tioxanteni
• Sutirofenone
• Indoli
• Dibenioxazepine
Prima fenotiazina neuroleptica a fost clorpromazina, sintetizata in Franta in 1950 si folosita in terapia psihiatrica din 1952. Cu acest medicament a inceput era terapiei moderne antipsihotice. In functie de natura catenei atasate nucleului fenotiazinic ele se pot clasifica in:
1. compusi cu catena aminoalchilica:
-promazina (Romtiazin)
-clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin)
-triflupromazina (Vesprim)
-levomepromazina (Nozinan)
2. compusi cu catena laterala piperidinica:
-tioridazina (Melleril)
-periciazina (Neuleptil)
– mesoridazina (Serentil)
-piperacetazina (Quide)
3. compusi cu catena laterala piperazinica
– trifluoperazina (Stelazine)
– tioproperazina (Mjeptil)
– acetofenazina (Tindal)
– perfenazina (Trilafon)
– proclorperazina (Emetiral)
– flufenazina (Prolixin)
– carfenazina (Proketazine)

Se stie ca fenotiazinele neuroleptice blocheaza o serie de receptori farmacologici, si in primul rand pe cei dopaminergici ( dar si adrenergici , serotoninergici, colinergici etc.)

Toxicocinetica – dupa absorbtie fenotiazinele difuzeaza repede in toate tesuturile. Biotransformarea are loc rapid si intens la nivelul sisitemului triciclic cu formarea sulfoxizilor si a metabolitilor fenolici. Unii metaboliti sunt activi biologici si altii inactivi. Se elimina rapid pe cale renala. Eliminarea este diferentiata in functie de derivat. Trec bariera placentara.

Simptomatologia – intoxicatie acuta se manifesta prin tulburarinervoase (somnolenta ataxie tremuraturi, contractii musculare, mai rar convulsii urmate de coma) abolirea reflexelor si hipotermie, mioza, tulburari respiratorii, cardiocirculatorii.

Tratament – se efectueaza spalaturi stomacale sau se provoaca voma. Se administreaza purgative (ulei de ricin) Epurarea renala se face prin diureza fortata. De asemenea se combat convulsiile si starea de agitatie, precum si insuficienta respiratory si circulatory acuta.

Identificare

Se face pe corp delict, voma, spalatura stomacala prin extractie cloroformica alcalina
1. O solutie alcoolica de fenotiazina la tratare cu 10 picaturi apa de brom si agitare se coloreaza intens in rosu.
2. La tratare cu o picatura de clorura ferica, solutia alcoolica de fenotiazina se coloreaza intens in verde.
3. Reziduul de la extractia alcalina se trateaza cu o picatura de acid azotic fumans, apare o coloratie rosie. Amestecul se dilueaza cu 50 ml apa apare o tulbureala. La 1 ml din aceasta solutie se adauga 1 ml solutie sulfat feros, 1 ml acid clorhidric diluat si 0.10 grame pulbere de zinc, incalzind amestecul la fierbere. Apare o coloratie violeta.

Toxicitate

Actiunea ei antihelmintica nu este insa suficient de puternica pentru a justifica utilizarea ei, avand in vedere riscurile de intoxicatie la care expune. Actiunea ei toxica se bazeaza pe trecerea de la fenotiazina la fenotiazona care este de 10 ori mai toxica.

Are o actiune toxica asupra globulelor rosii provocand o anemie hemolitica. Cauzeaza o fotosensibilizare a pielii.
S-a stabilit ca susceptibilitatea animalelor la intoxicatie descreste in ordinea: cal, porc, rumegatoare mari, rumegatoare mici, pasari.

Cal: adultul se intoxica cu doze de peste 50grame, iar calul tanar cu doze de peste 30 grame
Porcul: susceptibil la intoxicatie, frecvent tineretul porcin si cei cu antecedente de enterita sunt foarte sensibili.
Rumegatoarele mari: sunt mai expuse la intoxicatie daca sunt intens parazitate, anemice.
Rumegatoarele mici: sunt cele mai rezistente la intoxicatie, in special caprele, la care doze mari de fenotiazina nu au avut efecte nedorite nici asupra mamelor tratate nici asupra iezilor.

Anatomopatologic

In intoxicatii cu fenotiazina, se vor gasi leziuni renale si hepatice. Aceste intoxicatii sunt accidentale sau de origine medicamentoasa (intoleranta la medicament)

Simptomatologie

Administrarea fenotiazinei este urmata deseori de greturi varsaturi, epigastralgii, colici abdominale, diaree. S-au mai semnalat anemii grave hemolitice cu corpusculi Heinz in hematii, hepatite toxice evoluand cu icter, nefroze cu 1-2 grame albumine in urina, tahicardie, leziuni pancreatice, dermite ale portiunilor de piele expuse la lumina, delir, coma.

Cal: abatere, slabire, anorexie, hemoglobinurie, anemie, icter hemolitic, oligurie, constipatie, colica, hipotermie, tahicardie.
Porc: inapetenta, cecitate, depresie, ataxie, mersul in “manej”, astazie, convulsii in decubit lateral. Daca e expus la soare in timpul tratamentului, apar semnele dermatozei de fotosensibilizare la 10-15 ore de la administrare. Opacifierea corneei se observa frecvent la indivizii fotosensibilizati.
Rumegatoare mari: fotosensibilizarea este principalul efect toxic care apare dupa 36 ore de la administrarea dozei terapeutice, viteii pot prezenta leziuni de cheratita sau chiar ulcer cornean si isi pierd vederea in procent mare.
Rumegatoare mici: au fost descrise simptome de fotosensibilizare la mieii tratati individual oral dupa 12-36 ore.Simptomele sunt doar localizate la extremitatea cefalica si constau in prurit, congestie, edem al urechilor si botului. Dupa cateva zile zonele afectate se crustizeaza. Au fost semnalate leziuni oculare (opacifierea corneei) dar in procentaj mult mai mic ca la vitei.

Tratament si prevenire

Prevenirea intoxicatiilor se face prin administrarea unei ratii bogate in principii nutritive, cu cateva zile inaintea tratamentului. Taratele sau alte furaje laxative administrate in timpul tratamentului previn constipatia si colica. Tratamentul curativ reclama hemotransfuzia si administrarea purgativelor saline sau uleioase.
La rumegatoare mari prevenirea intoxicatiilor se face prin evitarea expunerilor la soare dupa tratament, mai ales in zilele insorite de vara si iarna.

Intoxicatia cu plante ce contin alcaloizi heterociclici cu nucleu tropanic

Generalitati

Alcaloizii sunt principii organice vegetale care contin unul sau mai multe nuclee heterociclice azotate, cu proprietati bazice imprimate de gruparea NH2
Alcaloizii nu sunt solubili in apa, decat in mica masura, dizolvandu-se in schimb cu usurinta in alcool si eter. Au gust amar si sunt foarte toxici. Ei sunt reprezentati in toate partile plantei, una si aceeasi planta putand contine mai multi alcaloizi.
In general alcaloizii actioneaza toxic asupra sistemului mervos si parenchimelor si in mai mica masura asupra pielii. Sunt absorbiti cu usurinta de carbune. Cele mai frecvente intoxicatii cu alcaloizi heterociclici cu nucleu tropanic sunt determinate de: atropina (matraguna), beladonina (ciumafaie), apoatropina ( matraguna, ciumafaie, maselarita, nebunarita).

Intoxicatii

intoxicatia cu Atropa belladonna – fam Solanaceae (matraguna. Cireasa lupului, imparateasa) – este o planta perena, robusta la baza lemnoasa, intalnita frecvent prin padurile umbroase de dealuri si munte din Europa meridionala. Poate sa atinga 2 metri inaltime. Frunzele sunt alterne, cu lamina alungita, inegala, penat nervata. Florile sunt solitare, campanulate de culoare verde cu purpuriu inchis. Fructul este o baca invelita in caliciul persistent. Drogul este format din frunze si radacini – Belladonnae folium et radix; frunzele se recolteaza inaite de inflorire, iar radacinile mai tarziu; recolta cea mai buna se obtine la al treilea an de cultura; odata recoltate, frunzele se usuca la soare. Planta verde contine hoisciamina, care prin racemizare trece in atropina (classic parasimpaticolitic)
Pricipii toxici: hiosciamina ( care prin uscare se transforma in izomerul sau dextrogir, rezultand un racem, atropina), scopolamine, beladonina, hioscina, apoatropina si nicotina. Acestia se gasesc in toate partile plantei, dar cele mai toxice sunt radacinile, apoi frunzele, florile, tulpinile si mai putin fructele. Principii toxici nu sunt distrusi prin conservare.
Doza toxica este de 120 – 180g frunze uscate la cal, 60-90 g radacini si 60 g frunze la rumegatoare mari. Oile si caprele sunt mai putin sensibile, iar iepurii mai rezistenti. In general, datorita mirosului respingator, planta este ocolita de animal, dar este consumata in furajul cosit sau insilozat ( chia continutul de 1% in furaj este periculos)

Simptomatologie – Hiosciamina si atropina sunt alcaloizi care actioneaza asupra sistemului nervos vegetative ca parasimpaticolitice prin blocarea receptorilor colinergici si asupra sistemului nervos central, initial excitant, apoi deprimant.
La cabaline, simptomele apar la 3-5 ore de la consumul plantei. Primul semn este refuzarea plantei, apoi se observa uscarea mucoaselor, midriaza, imposibilitatea adaptarii la lumina, stare de neliniste care se accentueaza, simptome de colica, balonarea abdomenului, dar fara sa se constate sensibilitate la palpare, absenta peristaltismului intestinal, constipatie cu eliminarea de crotine uscate. Dupa o anumita perioada animalul trece intr-o stare de depresie generala cu pareze, paralizii si stare de imobilitate. Moartea se produce prin paralizia centrilor respiratori bulbari.
La rumegatoarele mari simptomele clinice evolueaza mai rapid, timpanismul este mai accentuat, semnele de excitatie nervoasa atingand intensitatea unor accese rabiforme.
La rumegatoare mici tabloul clinic se manifesta de cele mai multe ori doar prin midriaza.
La pasari in urma consumului de fructe sau seminte, predomina semnele nervoase.

Modificari anatomopatologice – nu sunt caracteristice.

Diagnosticul – se stabileste pe baza semnelor clinice, in oarecare masura caracteristice ( midriaza, uscarea mucoaselor) si a rezultatelor analizei botanice a pasunii sau a furajului administrat.

Prognosticul – este rezervat

Tratamentul – primul obiectiv este evacuarea continutului din tubul digestive prin spalaturi gastrice si purgative. Pentru precipitarea alcaloizilor se administreaza tannin. Se recurge la antidoturi farmacodinamice : pilocarpina, arecolina, ezerina. In continuare, se face un tratament simptomatic pentru sustinerea activitatii cardiace si respiratorii, pentru contracararea manifestarilor de excitatie sau depresiune nervoasa.

intoxicatia cu Datura stramonium (ciumafaia) – este o planta ierboasa, inalta de 1.2 metri tulpina ramificata, fructele mari sinuos si inegal dintate, florile solitare, mari cu raliciul tubos, corolla alba, fructul capsula spinoasa cu semnite brune-negricioase.

intoxicatia cu Hyosciamus niger (maselarita) – este o planta ierboasa de 80 –100 cm, frunzele oval alungite sinuos dintate paroase, florile inflorescente glomerulare de culoare galbena murdara, cu striuri de culoare violacee- purpurie, fructul pixida cu seminte de culoare bruna cenusie.

Bibliografie:

1. Ghid de date toxicologice – Gh. Danila, M. Cotrau, M. Nechifor – Editura Medicala 1984
2. Intoxicatiile acute – D. Banciu, M. Oarda – Editura Medicala 1964
3. Farmacoterapie, Farmacotoxicologie, Farmacovigilenta in medicina veterinara – M. Crivineanu, C. Statescu, V. Crivineanu – Editura Fundatiei „ Romania de Maine”
4. Toxicologie si toxicoze – E. Suteanu, A. Gherdan, S. Ghergariu, O. Popescu – Editura Didactica si Pedagogica 1977
5. Toxicologie si toxicoze – E. Suteanu, A. Gherdan, S. Ghergariu, A. Trif – Editura Didactica si Pedagogica 1995
6. Toxicologie Sanitar Veterinara – V. Crivineanu, M. Crivineanu, Mitica Rapeanu – Editura Coral Sanivet 1996
7. Botanica medicala veterinara – Constantin Statescu – Editura Ceres 1989