Cursuri Imunologie Cursul 11

Cursuri imunologie
An 3 Semestrul 2

Cursul 11

Efectorii moleculelor neimunoglobulinici
CITOKINELE
Caractere generale
Sunt molecule de natura polipeptidica sintetizate de o serie de populatii celulare. Acestea reprezinta suportul de Actiunea citokinelor este de scurta durata si este favorizata de existenta pe membrana celulelor reactive a unor receptori speciali denumiti receptori citokinici. Frecvent citokinele actioneaza secvential, se potenteaza sau se inhiba reciporc si de aceea efectul lor biologic poate fi cateodata contradictorie. Aceste efect depinde de cantitatea de citokine sintetizata, de celula asupra careia actioneaza si de momentul sintezei. Sintetic citoki“limbaj” al comunicarii intre celula, practic citokinele transmit semnalul cu o anumita specificitate functionala de la o celula la alta. De regula ele actioneaza local intr-un teritoriu foarte limitat daca sunt sintetizate in cantitati mai mari pot actiona si la distanta obligatoriu fiind patrunderea lor in sistemul vascular sangvin. nele pot indeplini urmatoarele functii:
– moduleaza reactiile imunitare
– intervin in reglarea proceselor inflamatorii
– reprezinta un factor important in mentinerea homeostaziei organismului.
Marea familie a citokinelor include ca specii moleculare interleukinele (IL), interferonul (IFN), prostaglandinele (PG) si o serie de molecule cu rol biologic complex denumite generic factori de crestere.
IL
Intrucat prima IL evidentiata si studiata era produsa majoritar de monocite, multi timp s-a folosit termenul de monochim, ulterior cand s-a demonstrat ca si limfocitele sintetizeaza astfel de molecule s-a utilizat termenul de limfokine.
In prezent s-a demonstrat ca mai multe seturi de celule pot produce aceeasi specie de molecule. S-a hotarat ca denumirea generica sa fie interleukina. Sinteza interleukinelor este produsa de celulele imunitare sensibilizate fata de un anumit antigen/fata de subst cu efect mitogen. IL sunt sintetizate in cantitati foarte mici sunt secretate paraclin si isi exercita actiunea in micromediul in care sunt produse. Practic actiunea lor este dirijata fata de cel invecinate cu cel secretoare. Pana in prezent au fost descrise peste 150 de specii de interleukine.
I. IL1
Secretata de monocite, de unele macrofage (monokina), structural sunt glicoproteine si au fost descrise 2 molecule diferite:
a) IL1 α- are in strct 159 aa
b) IL1 β- are in strct 150 aa
IL α ramane stocata in cel fara sa ajunga in circulatie fiind activata si eliminata numai in cazul unui contact direct cel-cel. IL1 β este eliminata extracelular sub forma de precursori cu greutate moleculara mare si apoi este taiata enzimatic in mediul de reactie. In general celulele producatoare sintetizeaza de 10-20 ori mai multa IL1 β decat IL1 α. S-a demonstrat ca IL1 β poate fi sintetizata si de catre limfocite, cel NK si de unele celule endoteliale.
Productia de IL1 poate fi substimulata de IFN delta, gama , de complexele Ag-Ac dar si de particule de latex, de siliciu, de sarurile de beriliu.
IL1 sitmuleaza proliferarea limfocitelor T si B sinteza de Ig sinteza altor citokine, functiile fagocitare in special chemotactismul, sinteza unor componente ale sistemului comple
ment. IL1 deprima (inhiba) apetitul, scade pH-ul si presiunea sangvina, blocheaza sinteza de albumina, scade absorbtia intestinala a lichidelor si proliferarea celulelor endoteliale.
Nivelul de sinteza al IL1 este diferit in starile patologice astfel exista sinteza crescuta in tuberculoza, ulcer, ciroza hepatica, artrita reumatorica si este sinteza scazuta in cancer, psoriazis, scleroza in plgi si malnutritie.
II. IL2
Sintetizarea se face de catre limfocitele Thelper stimulate antigenic/mitogenic. E glicoproteina cu structura asemanatoare literei “Y”. stimuleaza proliferarea si diferentierea altor limfocite T si B precum si a precursorilor NK. Induce sinteza numeroase alte IL. Sinteza lui IL2 poate fi activata de IL si de IFN. Receptori pentru IL2 sunt prezenti pe majoritatea limfocitelor T si B precum si pe monocit, este prima IL obtinuta prin sinteza genetica cu And transferat la bactera Echericha Coli.
III. IL3
Este produsa de limfocitele T sstimulate dar produsa si de unele celule tumorale, e glicoproteina , este prezenta la progenitori, cel hematopoietici, la granulocite si chiar la unele limfocite B.
Functii
Stimuleaza diferentierea si cresterea tuturor progenitorilor cel ai celulei stem. Din aceasta cauza mai este denumita hematopoietina panspecifica.
Dereglarea hematopoiezei in corelatie cu IL3 este principlul mecanism ce produce leucemia. Exista un sincigism de functionalitate intre IL3 si IL6.
IV. IL4
Produsa de limfocitele Thelper, bazofile, bastocite si de fibroblastele din stroma maduvei osoase. Ea stimuleaza exprimarea antigenelor CMH de clasa II-a pe membrana limfocitelor B aflate in stare de repauz. De asemenea regleaza productia altor citokine de catre limfocitele T si B, cel NK, si macrofage. Actioneaza ca un agent antitumoral antrenand in acest scop limfocitele citotoxice si macrofagele.
V. IL5
Produsa de limfocitele T helper. Receptorii pentru ea se gasesc pe limfocitele B si pe eozinofile. Ca stimul proliferarea eozinofilelor spre locul unde este prezent un parazit. De asemenea activeaza factori citotoxice dependente de anticorpi a celulelor K. De asemenea stimuleaza limfocitele B spre producerea de Ig M si IgA.
VI. IL6
Produsa de monocite macrofage, limfocitele T si B, mastocite, cel endoteliale sar di tumorale, receptori pentru IL6 se gasesc pe limfocite T pe cel NK dar si pe limfocitele B lipsite de moleculele de IgD de membrana. Stimularea sintezei lui IL6 o realizeaza Il1 precum si IFN β. Stimuleaza diferentierea limfocitelor B. Activeaza sinteza de anticorpi si sinteza de factori de necroza a tumorilor. Activeaza functiile citotoxice ale celulelor NK si activitatea fagocitara a macrofagului.
FACTORUL DE NECROZA A TUMORILOR (TNF)
Este reprez de 2 tipuri de molecule diferite si anume TNFα (Casectina), TNFβ (Limfotoxina). Α este elaborat de catre macrofag iar β de catre limfocite si neutrofile. Activitatea antitumorala a acestor molecule nu are specificitate. Mecanismele de actiune putand fi stimularea eliberarii de catre macrofage a unor specii active de O2 cu potential de distrugere a tumorii, sa
u fragmentarea AND-lui celulele tumorale consecutiv activitatii sintezei de endonucleaze. Pe langa efectul antitumoral TNF are si o actiune antivirala similara cu cea a interferonilor.
SISTEMUL COMPLEMENT (C’)
Set de proteine si glicoproteine plasmatice care reprezinta aproximativ 10% din globulinele sarului normal la mamifere. Nivelul seric al complementului nu depinde de stimulii antigenici de gradul de activare a celulelor imunitare ci depinde de carente alimentare proteice si specia de animal. C’ este alcatuit din 26 de componente organizate in 9 grupe functionale. Aceste componente se gasesc in ser in stare inactiva. Activarea lor se poate face pe o cale clasica in urma aparitiei complexelor Ag-Ac/ pe o cale alternativa datorita prezentei unor molecule mari de origine microbiana a unor lipopoliglucide din peretele bacteriilor G¯ / din peretii unor levuri. Primul component o data activat declanseaza o reactie in cascada inducand activarea urmatorului component.
Secventa este urmatoarea:
C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9
Componentele complementului sunt sintetizate de monocite macrofage de cel hepatice/ in cazul lui C1 de catre epiteliul gastro-intestinal/urogenital. D p d v functional moleculele sistemului complement pot fi impartite in 3 grupe: 2 grupe realizeaza cascade de reactii pentru activarea piesei de baza a sistemului respectiv componenta C3.
Pentru activarea pe cale clasica grupa este alcatuita din: C1, C4, C2. Pentru activarea pe cale alternativa grupa este alcatuita din : F1, D, B.Odata activat componenta C3 la randul ei la activarea moleculelor din cea de a II-a grupa respectiv de la C5 pana la C9, moleculele care constituie (complexul de atac al membranei ) structura cu o puternica actiune citolitica. Componentele sistemului complement in urma activarii se desface fragmentul minor neimplicat in citoliza si fragmentul major implicat in acest mecanism. La randul sau fragmentul major are 2 structuri: un situs este utilizat pentru atasarea la membrana celulelor bacteriene si un al doilea situs este utilizat pentru activarea enzimatica necesara potentarii urmatorului component din secventa.
Ambele cai de activare a sistemului complement se deruleaza in 3 etape:
a) Recunoasterea elementelor tinta
b) Activarea enzimatica a primelor componente
c) Formarea moleculelor ucigase respectiv a complexului de atac al membranei si distrugerea cel tinta.